寻求长生不老药，炼长生仙丹在很多朝代都投入不少人力和物力，自明朝洪武到嘉靖年间，帝王贵族都想长生成仙。特别是嘉靖皇帝明世宗朱厚熜更沉溺于长生之术，轻视朝政，重在长生。封方士陶仲文为“神霄保国、弘烈宣教、振法通真、忠孝秉一真人。”聚集众多方士，炼制仙丹，推选修仙长生之术。由此上行下校，各地官吏、富豪亦是闻风而动。全国各地纷纷校仿建坛炼制丹药。
蕲州有影响的道观玄妙观也成为方士炼丹的场所。在观内挖掘水井，取名叫“丹井”，专供炼丹之用，建造“丹炉”。采用丹砂、水银、硫黄、铅锡等矿物质为原料，用“丹井” 的水，放进“丹炉” 熬制，熬制时，大街小巷就散发着特别的气味。旁人问起时方士们却鼓吹这是在炼令人“长生不死”“羽化登仙”的仙丹妙药。可有不少人想方设法弄到几符丹药服用，也想求得长生，可结果并非如此，有的人们因服用丹砂而致残致死。李时珍对这蛊惑人心“祸国殃民”、“劳民伤财”的行为深恶痛绝。
李时珍一貫坚持实事求是的科学态度，从不趋炎附势，他为了掌握大量真实证据，查阅了大量文献资料，分析了“仙丹”原料的利弊，对“仙丹”外服成仙的谬论进行了有力的批驳。李时珍还列举大量病例一针见血的驳之，如大学士李于遇方士柳泌，柳泌给了他用铅烧炼的丹砂，服后下血，久治不愈，4年后便死了。韩愈亲眼看到服食丹砂而致死的就有六七人。有个叫归登的朝廷工部尚书，也是服了丹砂后，感觉身上像有一根烧红了的铁棍从头顶到脚板不住地烧烫，痛苦难忍，不几天就死了。殿中御史李虚中，服食丹砂后背上长疽而死。刑部尚书李逊临死前，心里明白自己是因服丹药受害的，便对韩愈说：“我为药误矣。”工部尚书孟简获得一些丹砂，分了一半给韩愈，还说：“我得到丹药，不可我一人享用，分一半给你。”韩愈未敢服用。后得知孟简一年后得病而亡。
对此，李时珍在《本草纲目》中辨之曰：“水银乃至阴之精，禀沉着之性。得凡火炼，则飞腾灵变；得人气熏蒸，则入骨钻筋，绝阳蚀脑。阴毒之物无似之者。而大明言其无毒，《本经》言其久服成仙，甄权言其还丹元母，《抱朴子》以为长生之药。六朝以下贪生者服食，致成废笃而丧厥躯，不知若千人矣。方士固不足道，本草其可妄言哉？水银但不可服食尔，而其治病之功，不可掩也。”
李时珍以这些前人服食丹药的惨痛教训告诫群众。他认为：“其说盖自秦皇、汉武时方士流传而来，岂知血肉之躯，水谷为赖，岂堪金石重坠之物久在肠胃乎？求生而丧生，可谓愚矣！”
李时珍对方士炼丹的批判，是对方士的理论依据和行为有了充分认识之后才提出来的。其理论受到了朝廷的重视和社会的广泛认同，因此，在后世产生了深远的影响。